2003年1月24日，Carglumic acid （卡谷氨酸片）获得欧盟（EMEA）批准，用于治疗新生儿先天性 N一乙酰谷氨酸合成酶（NAGS）缺失引起的高血氨症。2010年3月18日，通过FDA批准，应用治疗NAGS缺乏症引起的急性高氨血症。2023年6月29日，国家药品监督管理局（NMPA）官网公示，Recordati集团中国全资子公司锐康迪医药申报的5.1类新药卡谷氨酸分散片在中国获批。根据中国国家药监局药品审评中心（CDE）优先审评公示，该药本次获批的适应症为成人及儿童高氨血症患者。公开资料显示，卡谷氨酸分散片是一款血液疾病治疗药物，其有效成分卡谷氨酸是一个合成的N-乙酰谷氨酸（NAG）结构类似物——N-氨甲酰谷氨酸（NCG）。

图1：中国国家药监局（NMPA）官网公示图

NCG（N-carbamylglutamate），中文名称为N-氨甲酰谷氨酸，分子式为C₆H₁₀N₂O₅，相对分子量为190.15Da，外观和性状是白色或白色结晶粉末，在20℃下，水中溶解度2.23g/100g，室温饱和溶液条件下pH为2.5，是N-乙酰谷氨酸（N-acetylglutamate，NAG）的结构类似物。

图2：NCG和NAG的结构式

NCG在机体内与NAG有相同的功效，发挥作用参与机体尿素循环，NAG是内源合成的限速酶-氨基甲酰磷酸合成酶-1（CPS-1）的变构催化剂，是精氨酸合成途径的必需辅助因子。但是外源补充NAG，在小肠和胞液中被降解，不能进入线粒体起作用。相较于NAG，NCG的性质稳定，难被机体降解，半衰期长。

NCG可以激活氨甲酰磷酸合成酶（CPS），加速尿素循环，降低血氨浓度，是促进精氨酸内源性合成的关键物质。精氨酸可产生NO和多胺（腐胺、亚精胺、精胺），NO在免疫系统、心血管系统、胃肠系统、泌尿生殖系统、呼吸系统、外周神经系统、中枢神经系统等方面有重要作用。

图4：NCG作用机理图

以NCG为主研制的药物主要应用于高氨血症的治疗和预防，此类药物被命名为卡谷氨酸分散片，英文商品名为Carbaglu。氨是一种神经毒性化合物，通过肝酶从尿素循环中解毒。一些遗传或获得性疾病可使血液中氨浓度升高，由于氨对星形胶质细胞的毒性作用，对中枢神经系统造成严重损害。生理状态下，人体可以通过尿素循环、合成谷氨酰胺、肾脏泌氨等方式使氨的浓度维持在较低水平。当血氨>55μmol/L或新生儿血氨>80μmol/L时，可诊断为高氨血症，临床表现为肌张力降低、惊厥发作、呕吐、厌食蛋白倾向和精神行为异常等。如果不及时治疗，高氨血症可以在几小时至几个月内出现引起神经系统恶化。

起初，卡谷氨酸分散片被FDA批准作为标准护理疗法的辅助疗法，治疗NAGS缺乏症引起的急性高氨血症，以及用于NAGS缺乏症引起的慢性高氨血症的维持治疗。2021年1月，FDA又批准卡谷氨酸分散片的新适应症，辅助标准治疗方案，用于儿童和成人患者丙酸血症（PA）或甲基丙二酸血症（MMA）所致急性高氨血症的治疗。有研究表明，NCG和NAG可作为CPS1的激活辅助因子，口服可恢复尿原功能并使感染患者的氨水平正常化。此外，Tubili等研究发现，由甲基丙二酸血症（MMA）引起的急性高氨血症通过将Carbaglu作为标准护理辅助治疗中，Carbaglu （50mg/kg/天）治疗7 - 16个月后，代谢失代偿发作次数和严重程度下降。患者食欲改善，体重增加，天然蛋白质摄入量增加。研究人员通过这项研究推断，除了在急性高氨血症治疗中的短期和长期益处外，Carbaglu的出现更为严重PA和MMA患者的长期治疗提供有效且良好的方法。

图5：卡谷氨酸作用机制图

注：卡谷氨酸是N-乙酰谷氨酸（NAG）的结构类似物，可以替代NAG去有效激活尿素循环关键酶氨甲酰磷酸合成酶1（CPS1），绕过上游通路异常、有效恢复尿素循环，降低血氨。

NCG除了可以用于预防高血氨症、还可以治疗遗传性疾病枫糖尿症，同时可以作为营养强化剂或保健品显著增加肌肉含量。截止目前，以NCG为主的药物主要在国外研究较多，国内主要应用于动物生产中。今年NMPA官网公示，卡谷氨酸分散片正式在中国获批，相信以后N-氨甲酰谷氨酸也将会为中国的医疗行业提供一定的帮助。